منطقه شهرستان سیساک-موسلاوینا امروزی ابتدا توسط قبیله ایلیاتی سگستانی سکونت داشت و سکونتگاه سگستیکا به قرن چهارم پیش از میلاد بازمیگردد. در ۳۵ پیش از میلاد، امپراتور روم اکتاویان (آگوستوس) سگستیکا را فتح کرد و شهر سیسیا را تأسیس کرد که به یک مستعمره بزرگ رومی و پایتخت پانونیا ساویا تبدیل شد. سیسیا ضرابخانه امپراتوری داشت که بین ۲۶۲ تا ۳۸۳ میلادی سکه ضرب میکرد. این شهر مرکز نظامی و تجاری استراتژیکی در رود ساوا در طول جنگهای روم-پانونیا بود.
در طول قرن شانزدهم، این منطقه به عنوان مرز نظامی بین سلطنت هابسبورگ و امپراتوری عثمانی خدمت میکرد. مهمترین نبرد نبرد سیساک (۱۵۹۳) بود که در آن نیروهای کروات، اتریشی و کارنیولان به رهبری بان توماس اردودی ارتش عثمانی را شکست دادند. این اولین شکست بزرگ عثمانی در خاک اروپا بود. عثمانیها در اوت ۱۵۹۳ به طور مختصر سیساک را تصرف کردند، اما در اوت ۱۵۹۴ با نزدیک شدن نیروهای هابسبورگ-کروات آن را رها و به آتش کشیدند.
دژ سیساک و قلعه گووزدانسکو در نزدیکی گلینا گواه این دوره پرآشوب هستند.
در طول جنگ جهانی دوم، این شهرستان بخشی از دولت مستقل کرواسی بود. این منطقه محل مقاومت شدید از جمله تشکیل اولین گروه پارتیزانی سیساک در ۲۲ ژوئن ۱۹۴۱ در جنگل برزوویتسا بود. این شهرستان همچنین محل اردوگاه کار اجباری یاسنوواتس است که در آن دهها هزار صرب، یهودی، کولی و کروات ضد فاشیست توسط اوستاشه کشته شدند.
منطقه نزدیک توپوسکو و پتروا گورا شاهد فعالیت شدید پارتیزانی و تلافیجویی بود.
جنگ استقلال کرواسی به شدت بر شهرستان سیساک-موسلاوینا تأثیر گذاشت. در حالی که شهر سیساک تحت کنترل دولت کرواسی باقی ماند، بخشهای جنوبی و غربی (مناطق بانیا و کوردون) توسط جمهوری صرب کراینا اشغال شد. شهرهایی مانند گلینا، هرواتسکا کوستاینیتسا، دوور و پترینیا شاهد نبردهای سنگین بودند. عملیاتهای فلش (مه ۱۹۹۵) و طوفان (اوت ۱۹۹۵) مناطق اشغالی را آزاد کردند. بیش از ۲۶٪ از جمعیت شهرستان بین ۱۹۹۱ و ۲۰۰۱ در نتیجه مستقیم جنگ مهاجرت کردند.
