منطقه بوفالو جنگی میان قبایل بومی ایروکوا و متحدان فرانسوی آنها در برابر مهاجمان بریتانیایی بود که در جریان جنگ فرانسه و بومیان رخ داد. قبیله سنکا که بخشی از کنفدراسیون ایروکوا بود، سرزمین خود را در برابر تهاجم اروپاییان دفاع میکرد. پس از جنگ، این منطقه به تصرف بریتانیا درآمد.
در جریان جنگ ۱۸۱۲، بوفالو یک پست مرزی حیاتی بود. در ۳۰ دسامبر ۱۸۱۳، نیروهای بریتانیا و متحدان بومی آنها به رهبری ژنرال فینیاس ریال بوفالو را به آتش کشیدند و بیشتر شهر را نابود کردند. این تهاجم تلافیجویانه برای سوزاندن نیوآرک (اکنون نیاگارا-آن-د-لیک) توسط نیروهای آمریکایی بود. غیرنظامیان بدون هشدار از خانههای خود فرار کردند و شهر در شعلههای آتش سوخت.
تکمیل کانال ایری در ۱۸۲۵ بوفالو را به یک مرکز صنعتی و بندر مهم تبدیل کرد. این کانال حمل و نقل غلات، زغال سنگ و فولاد را تسهیل کرد و کارگران مهاجر بی شماری را جذب کرد. با این حال، این گسترش با بهرهکشی شدید کارگری، استثمار مهاجران ایرلندی و آلمانی در شرایط کاری خطرناک، و جابجایی جوامع بومی همراه بود.
بوفالو به مرکز جنبش کارگری تبدیل شد. کارخانه بزرگ فولاد لاکاوانا و کارخانه فولاد بتلهم در بوفالو درگیر اعتصابات خشونتآمیز از جمله اعتصاب کارخانه فولاد بتلهم در ۱۹۱۹ و اعتصاب کارخانه فولاد لاکاوانا در ۱۹۳۷ بود. پلیس و گارد ملی علیه کارگران اعتصابی مستقر شدند و درگیریهای مسلحانه رخ داد.
در ژوئن ۱۹۶۷، بوفالو صحنه شورشهای نژادی بود که در محله عمدتاً سیاهپوست ایمپایر-ویلیامز-پرت آغاز شد. شورشها پس از دستگیری خشونتآمیز یک ساکن سیاهپوست توسط پلیس سفیدپوست آغاز شد. گارد ملی برای سرکوب اعتراضات مستقر شد. یک ساکن سیاهپوست به ضرب گلوله پلیس کشته شد و خسارت مالی گسترده به محلههای سیاهپوستان وارد شد.
در سالهای اخیر، بوفالو شاهد اعتراضات گسترده علیه خشونت پلیس بوده است. مرگ جرج فلوید در ۲۰۲۰ منجر به اعتراضات گسترده Black Lives Matter در بوفالو شد. پلیس بوفالو با اتهامات استفاده از زور بیش از حد علیه سیاهپوستان روبرو شده است. حادثه برخورد یک مأمور پلیس ۷۵ ساله با یک معترض مسالمتآمیز در جریان اعتراضات ۲۰۲۰ توجه ملی را به خود جلب کرد.