سان آنتونیو در سرزمینهای نیاکانی قبایل پایایا، کواهویلتکان و سایر مردم بومی قرار دارد که بیش از 10,000 سال در این منطقه زندگی میکردند. سیستم میسیونی استعماری اسپانیا، که با تأسیس میسیون سان آنتونیو دو والرو (آلامو) در 1718 و چهار میسیون دیگر در کنار رودخانه سان آنتونیو آغاز شد، مردم بومی را مبتلا به کار اجباری، تبلیغات مذهبی و نابودی فرهنگی سیستماتیک کرد. انجیلیان فرانسیسکو، با پشتیبانی پادگانهای نظامی اسپانیا، مردم بومی را مجبور به ترک سبک زندگی سنتی خود و کار به عنوان کارگر کشاورزی و بنا در ساخت مجتمعهای میسیونی کردند. سیستم میسیونی به عنوان ابزاری برای تسلط استعماری عمل میکرد و جمعیت مردم بومی به دلیل بیماریهای اروپایی وارداتی، سوءتغذیه ناشی از کار اجباری و سرکوب خشونتآمیز مقاومتها بیش از 70 درصد کاهش یافت. دامنه تفتیش اسپانیا تا سان آنتونیو نیز کشیده شد و مردم بومی که مراسم سنتی خود را برگزار میکردند مورد شلاق عمومی و زندان قرار میگرفتند.
پس از استقلال مکزیک از اسپانیا در 1821، سکولاریسازی اراضی میسیونی وعده داد مناطق را به جمعیتهای بومی بازگرداند، اما در عمل این اراضی به سرعت توسط مهاجران آنگلو-آمریکایی که تحت طرحهای کولونیسازی امپرساریو به تکزاس هجوم میآوردند، تملک شد. انقلاب تکزاس (1835–1836) که در فرهنگ مردمی آمریکا به عنوان مبارزهای شرافمند برای آزادی اسطورهسازی شده، در واقع یک شورش استعماری مهاجرتنشینان بود که توسط بردهداران آنگلو-آمریکایی برای حفظ و گسترش نهاد بردگی هدایت میشد. آلامو که به عنوان یک ایستادگی قهرمانانه تصویر شده، پیشپستگاهی استراتژیک بود که اصولاً مهاجران و ماجراجویان آنگلو در آن جنگیدند. دولت مکزیک در 1829 بردگی را غیرقانونی اعلام کرده بود که منافع اقتصادی مهاجران آنگلو را تهدید میکرد. ساکنان تخانو سان آنتونیو در آتش جنگی گیر افتادند و بسیاری مجبور شدند جنبه بگیرند یا با تنبیههایی از هر دو جانب مواجه شوند.
الحاق تکزاس به آمریکا در 1845 و جنگ آمریکا و مکزیک (1846–1848) سالب شدن جمعیت تخانو و مکزیکیتبار سان آنتونیو را رسمی کرد. پیمان گوادالوپ هیدالگو حقوق مالکیت شهروندان مکزیکی را در سرزمینهای جدید تضمین میکرد، اما در عمل، مالکان تخانو در شهرستان بکسار با سرقت قانونی سیستماتیک زمینهای خود از طریق سیستم کمیسیون زمین تکزاس مواجه شدند. مالیات بر مالکیت، هزینههای قانونی که تماماً به زبان انگلیسی انجام میشد، و نقشهبرداریهای متقلبانه، خانوادههای تخانو را از رانچوهای نیاکانیشان محروم کرد. تأسیس پادگان فورت سام هوستون در 1845 قدرت نظامی فدرال را در منطقه تحکیم کرد که هم برای دفاع مرزی و هم برای اجرای نظام حقوقی جدید به صورت تمام و کمال به کار گرفته شد. در جنگ داخلی آمریکا (1861–1865)، سان آنتونیو به عنوان انبار تامین کنفدراسیون و مرکز قاچاق پنبه از طریق مکزیک عمل کرد که الیت آنگلو را ثروتمند کرد در حالی که جمعیتهای تخانو و سیاه هزینههای جنگ را متحمل شدند.
سان آنتونیو سیستم سختگیرانه تبعیض جیم کرو را اعمال کرد که هم جمعیتهای آفریقایی-آمریکایی و هم مکزیکی-آمریکایی را هدف قرار داد. با وجود اینکه از نظر قانون تکزاس به عنوان سفید طبقهبندی میشدند، آمریکاییهای مکزیکی با تبعیض در مسکن، آموزش، اشتغال و امکانات عمومی مواجه بودند. در سال 1910، پلیس سان آنتونیو در شکنجه گرگوریو کورتز شرکت داشت. دهههای 1910 و 1920 شاهد موجی از لینچ کردن و قتلهای فراقانونی آمریکاییهای مکزیکی در حاشیه رودخانه ریو گرانده بود، و سان آنتونیو به عنوان محلی برای فعالیت تکساس رنجرزها عمل میکرد. خشونت پلیس ضد جمعیت مکزیکی-آمریکایی توسط کمیته دفاع سلیپی لاگون در 1943 و فوروم آمریکن جی آی در 1948 مستند شد.
تأسیس فورت سام هوستون، پایگاه هوایی لاکلند (1941)، پایگاه هوایی بروکز و پایگاه هوایی رندلف سان آنتونیو را به یکی از نظامیشدهترین شهرهای ایالات متحده تبدیل کرد و بزرگترین کارفرما شهر شد. این مجتمع نظامی-صنعتی یک شمشیر دو لبه برای جمعیتهای رنگین سان آنتونیو بوده است: ایجاد اشتغال و در عین حال فرستادن جوانان کارگر به جنگهای امپریالیستی. برنامههای نوسازی شهری فدرال در دهههای 1950 و 1960 مناطق بارریو در جنب غرب شهر را هدف قرار داد و هزاران خانواده مکزیکی-آمریکایی را به بهانه پاکسازی زالودنشین آواره کرد. ساخت مجتمع همیسفایر برای نمایشگاه جهانی 1968 محله غالباً مکزیکی-آمریکایی لا ویلیتا را نابود کرد. امروزه سان آنتونیو هنوز به شدت جداگرفته است و جمعیتهای کم درآمد رنگین مورد نژادپرستی محیط زیستی ناشی از آلودگی صنعتی قرار میگیرند.