پیتسبورگ در محل تلاقی سه رودخانه جایی است که درگیری بین فرانسویها و بریتانیاییها در جنگ فرانسه و بومیان (۱۷۵۴–۱۷۶۳) آغاز شد. فرانسویها فورت دوکسن (Fort Duquesne) را در سال ۱۷۵۴ ساختند. ژنرال برادوک در سال ۱۷۵۵ در نزدیکی آن شکست خورد. در سال ۱۷۵۸، بریتانیاییها کنترل را به دست گرفتند و فورت پیت (Fort Pitt) را ساختند.
پیتسبورگ یک پست مرزی مهم در طول انقلاب آمریکا بود. مهاجران از پیتسبورگ به سمت غرب حرکت میکردند. منطقه شاهد درگیری با قبایل بومی بود که با بریتانیاییها متحد شده بودند.
پیتسبورگ به یک زرادخانه بزرگ برای ارتش اتحادیه تبدیل شد. کارخانههای فولاد آن سلاح، مهمات و زره کشتیهای جنگی تولید میکردند. USS Monitor، اولین کشتی زرهپوش آمریکایی، با فولاد پیتسبورگ ساخته شد.
اعتصاب هومستید در سال ۱۸۹۲ یک نبرد مسلحانه بین کارگران فولاد و کارآگاهان شرکت پینکرتون بود. این یکی از خشونتآمیزترین و شناختهشدهترین اعتصابات کارگری در تاریخ آمریکاست.